Les faits & le projet

Le glioblastome constitue le type de tumeurs cérébrales parmi les plus fréquentes et les plus agressives, et s’attaque directement aux cellules du système nerveux central. Des recherches récentes ont permis d’identifier un potentiel agent anti-tumoral de choix dans les traitements de ces types de cancers, un peptide composé de 24 acides aminés baptisé NFL-TBS.40-63. Cette molécule, découverte dans l’équipe du Pr. Joel Eyer (INSERM, Angers), et étudiée par une équipe du Laboratoire de Biochimie Théorique (CNRS UPR9080) dirigée par Sophie Sacquin-Mora et Chantal Prévost, cible spécifiquement les cellules des glioblastomes par rapport aux cellules neuronales saines, et inhibe leur prolifération. L’objectif principal des travaux de recherche est désormais de comprendre au niveau moléculaire les mécanismes qui régissent l’interaction entre le peptide NFL-TBS.40-63 et les cellules de glioblastome.

Les résultats

Une allocation de 300 000 heures sur le calculateur Curie de GENCI au TGCC, a permis aux chercheurs du LBT de réaliser des simulations de Dynamique Moléculaire afin de déterminer les caractéristiques structurales du peptide et ses interactions avec la tubuline, une protéine du cytosquelette dont la polymérisation est inhibée en présence du peptide dans les cellules de glioblastome.

Les résultats montrent que le peptide ne possède pas de structure tridimensionnelle stable, mais qu’il agit préférentiellement sur un site spécifique situé sur la face externe de la tubuline à proximité de la queue C-terminale (CTT) de la protéine. La simulation numérique permet de modéliser la structure et la dynamique des CTT, dont la taille et la séquence varient fortement dans les différentes formes de tubuline, et qui n’ont jusqu’alors jamais pu être caractérisées expérimentalement du fait de leur grande flexibilité. L’étude de leur comportement pourrait permettre d’identifier l’origine de la spécificité du peptide pour les cellules tumorales, dont la composition en tubuline diffère des cellules saines.

La poursuite de ces travaux a pour objectif de mieux comprendre le mécanisme d’action du peptide NFL-TBS.40-63, qui représente un outil prometteur dans la stratégie thérapeutique des glioblastomes et le développement de nouveaux traitements des pathologies cérébrales.

Illustrations : 

(a) Sites de fixations du peptide NFL-TBS.40-63 à la surface de la tubuline (en cyan)

(b) Surface de la tubuline avec en rouge la zone d’affinité maximale du peptide pour la protéine. 

Ensemble de conformations des queues C-terminales pour deux formes du dimère de tubuline : (a) αI/βI       (b) αI/βIII

Références :

Investigating structural variability and binding modes of the glioma targeting NFL-TBS.40-63 peptide on tubulin, Y. Laurin, P. Savarin, C. H. Robert, M. Takahashi, J. Eyer, C. Prévost and S. Sacquin-Mora*, Biochemistry, 54, 3660-3669 (2015)

Mobility and core-protein binding patterns of disordered C-terminal tails in β-tubulin isotypes, Y. Laurin, J. Eyer, C. Robert, C. Prévost and S. Sacquin-Mora*, Biochemistry (2017), DOI : 10.1021/acs.biochem.6b00988, sous presse