Lors du 5e appel à projets PRACE, une équipe française (CNRS/Université de Lorraine), emmenée par Mounir Tarek, directeur de recherche au CNRS, s'est vue attribuer un record d'heures de calcul sur Curie (28 millions) et sur SuperMUC (42 millions) pour explorer comment se propage précisément un influx nerveux dans les neurones.

Les cellules nerveuses, comme les neurones, répondent aux stimulations électriques en créant de petits courants électriques sous forme d'ions, qui sont propagés à travers leur membrane par des protéines particulières, appelées canaux ioniques. Parmi ces derniers, les canaux ioniques dits voltage-dépendants ("voltage-gated") s'ouvrent et se ferment au passage des ions selon l'état de polarisation de la membrane et permettent ainsi la propagation de l'influx nerveux le long de l'axone, ce prolongement des neurones qui sert à la communication entre cellules. Le fonctionnement de ces canaux peut être altéré par différents facteurs externes tels que la dégradation de la membrane, l'action de molécules médicamenteuses ou encore la mutation d'un de leurs gènes : dans ce dernier cas, on parle alors de "canalopathies". Les canaux ioniques sont donc des cibles privilégiées pour la recherche pharmacologique.

Avec les ressources PRACE [1] attribuées dans le cadre d'un projet pluriannuel baptisé "Electrophysiologie - modélisation atomistique", l'équipe de Mounir Tarek se propose d'explorer, au niveau moléculaire et en utilisant des méthodes dites de dynamique moléculaire (MD), les différents aspects du rôle des canaux impliqués dans la propagation de l'influx nerveux, dans l'objectif de contribuer à la conception de médicaments capables de moduler leur activité.

 

De précédents travaux [2], principalements menés sur le supercalculateur Jade de GENCI au CINES, avaient permis à l'équipe de Mounir Tarek de mettre en lumière les mécanismes d'activation (passage d'une conformation fermée à une conformation ouverte) du canal Kv1.2, appartenant à la famille des canaux potassiques. Avec l'étude de ce canal, le seul pour lequel une structure cristalline en haute résolution est disponible, l'équipe de l'Université de Lorraine a pu caractériser les paramètres électriques qui conditionnent son activation puis bâtir, pour la première fois, un modèle numérique des propriétés cinétiques de ces canaux, en lien direct avec des enregistrements électrophysiologiques (enregistrements de l'activité électrique d'un canal). Cette étude devrait leur permettre de modéliser les effets des mutations induites par les maladies génétiques et de mettre au point des stratégies thérapeutiques pour empêcher voire rétablir la fonction des canaux affectés ou pour aider à la conception de molécules activatrices et inhibitrices pleinement efficaces.

[1] PRACE 5th Regular Call: Resources awarded: 28.000.000 core-hours on Curie TN (GENCI@CEA, France) and 42.000.000 core-hours on SuperMUC (GAUSS@LRZ, Germany)

[2] Delemotte, L.; Michael L. Klein, ML.; and Tarek M. Frontiers 3:97 (2012). Delemotte, L.; Tarek, M.; Klein, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108:6109 (2011). Delemotte, L.; Treptow, W.; Klein, ML.; and Tarek, M. Biophys. J. 99:L72 (2010)

 

Trois questions à Mounir Tarek, directeur de recherche au CNRS et responsable du projet "Electrophysiologie - modélisation atomistique"

Pourquoi avoir demandé des heures sur les moyens européens ?

Le nombre d'heures de calcul dont il nous fallait disposer pour mener à bien ce projet n'était pas disponible sur les moyens nationaux de GENCI. Seul l'accès aux moyens pétaflopiques de PRACE, avec une allocation substantielle, devrait nous permettre d'atteindre nos objectifs qui demandent énormément de calculs massivement parallèles. 

Qu'attendez-vous des 28 millions d'heures CPU que vous avez obtenues sur CURIE ?

Ce projet pluriannuel ne consiste pas en une seule itération de calculs mais couvre plusieurs aspects clés du fonctionnement des canaux ioniques. Parce que les ressources de calcul ne sont pas extensibles, nous avons partagé notre projet entre deux supercalculateurs pétaflopiques, Curie en France et SuperMUC en Allemagne, selon les spécificités des calculs à réaliser. Sur Curie, nous allons notamment nous attaquer à la modulation de l'activation des canaux ioniques sous l'action de certains composants de la membrane cellulaire (lipides). Certains types de lipides comme le Phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2), un phospholipide présent dans le feuillet interne des membranes plasmiques, sont nécessaires au fonctionnement de certains canaux ioniques. D'autres, comme la Sphygomyeline, sont la cible d'enzymes qui les dégradent, modulant ainsi le fonctionnement du canal ionique. Le principal objectif de notre étude est donc de caractériser ces effets, à l'échelle moléculaire. Un tel résultat nous permettra de mettre au point des stratégies soit pour augmenter soit pour réduire la sensibilité des canaux ioniques à l'action des lipides.

Par ailleurs, à l'instar de la majorité des utilisateurs de simulations biomoléculaires en France et peut-être en Europe, nous avons à coeur de démontrer la valeur ajoutée que constitue le supercalculateur Curie.

Vous avez également bénéficié d'heures de calcul sur les moyens nationaux. Comme se fait le passage à l'échelle européenne ?

Ces dernières années, nous avons bénéficié de plusieurs millions d'heures de calcul sur la machine Jade au CINES. En 2010 comme en 2009, nous avons également pu mener un "Grand Challenge" sur Jade. Grâce à ces allocations, nous avons été parmi les tout premiers à faire des simulations de grande envergure, par dynamique moléculaire, de membranes cellulaires et de protéines membranaires, sur des systèmes allant de 200 000 à plus de 3 millions d'atomes.

Notre projet actuel découle vraiment des résultats exceptionnels que nous avons obtenus sur les moyens nationaux. Nous avons consacré beaucoup de temps et d'énergie à déterminer les meilleurs protocoles, paramètres et techniques qui seraient indispensables pour atteindre les objectifs fixés. En 2011 et 2012, nous avons sollicité l'accès aux moyens de PRACE dans le cadre d'un "Preparatory Access Call" : cela nous a permis d'évaluer nos codes et nos systèmes à la fois sur Curie (noeuds fins et noeuds hybrides) et sur Hermit (GAUSS@HLRS). Ce fut déterminant pour candidater au 5e appel à projets de PRACE.

 

Plus d'infos : http://www.cnrs.fr/centre-est/spip.php?article10073